이헌구 박사님은 현재 Harvard 의과대학 연계 병원 중 하나인 Massachusetts General Hospital의 Molecular Biology Department에서 X chromosome inactivation연구의 선구자 중 한 분인 Dr. Jeannie T. Lee 교수님 실험실에서 연구하고 있습니다. 해당 랩에서는 Xist를 비롯한 다양한 long non-coding RNA들의 후생유전학적 조절 기작을 여러 다른 각도에서 연구하고 있습니다.
이헌구 박사님이 연구중인 Fragile X syndrome 은 자폐성 스펙트럼 질병 중 하나로, 뇌 발달에 중요한 역할을 하는 FMR1이라는 단 하나의 유전자가 발현이 되지 않아 생기는 질병입니다. 보통 유전자 이상발현은 유전적 돌연변이에 의한 경우로 생각하기 쉬운데, 특이하게도 Fragile X syndrome 에서 이 유전자가 발현이 되지 않는 이유는 CGG로 이루어진 매우 긴 반복서열에 의한 후생유전학적인 이상조절에 의한 것입니다. 이박사님의 원래 연구 방향은 이 매우 긴 CGG 반복서열이 어떻게 후생유전학적 조절의 변화를 일으킬 수 있는가에 대한 조사였고, 이를 위해 반복서열에 의해 생성된 것으로 알려진 DNA methylation을 제거함으로써, 후생유전적 상태를 초기화 시킨 후 이상조절을 재현하려고 하였습니다. 예상치 못하게도, DNA methylation을 제거하여 FMR1 유전자를 재발현시켰을때 이 매우 긴 CGG 반복서열의 길이가 현저히 줄어드는 것이 발견되었고, 이박사님은 이러한 현상이 Fragile X syndrome 치료에 기여할 수 있다는 생각에 그에 대한 기작을 연구하기 시작했습니다. 그러던 중 또 하나의 예상치 못했던 결과가 이박사님의 실험중 negative control에서 발견이 되었고, 그 현상을 연구한 끝에 이 매우 긴 CGG 반복서열에서 R-loop이라는 DNA-RNA hybrid 형성이 이 모든 예상치 못한 현상들의 원인 임을 찾아내게 되었습니다.
앞으로도 이헌구 박사님은 반복서열로 인한 다양한 질병에 관여하는 후생유전학적인 원인 규명을 연구할 계획입니다. 후생유전학 ‘Epi-genetics’ 은 유전학 ‘genetics’ 상위 ‘epi’ 의 레이어, 즉 DNA 염기서열 정보 이외의 조절분자들을 연구하는 학문으로, 그 역사가 길지 않지만 최근 수많은 질병들의 원인을 설명하는데 크게 기여하고 있습니다. 대표적인 후생유전학의 연구분야는 DNA methylation과 Histone modification (methylation, acetylation, ubiquitination, phosphorylation, etc) 그리고 최근엔 RNA 에 의한 조절 (non-coding RNA – e.g. XIST) 등을 예로 들 수 있습니다. 염기서열 변화에 의한 유전학적 설명으로는 복잡한 질병을 연구하기에 점점 한계에 다다르고 있고, 후생유전학적인 정보가 이러한 한계를 극복하는 데 매우 중요한 역할을 하고 있습니다.
